Epifanio Comis je bil učenec Agatella Catanie, Lazarja Bermana in Pietra Rattalina. Kot solist je gostoval po Evropi, Aziji, Rusiji in ZDA. Nastopal je s številnimi vrhunskimi orkestri, med drugim s Filharmoničnim orkestrom Georgeja Enescuju iz Bukarešte, Karlovarskim simfoničnim orkestrom, Szegedskim filharmoničnim orkestrom, Simfoničnim orkestrom okrožja Tulare iz Kalifornije, Simfoničnim orkestrom Avtonomne univerze v Nuevo Leonu iz Mehike, Simfoničnim orkestrom Bellinijevega gledališča v Catanii, Sicilijanskim simfoničnim orkestrom, Filharmoničnim orkestrom Bellinijevega gledališča ter Osaškim in Kjotskim simfoničnim orkestrom. Njegovi recitali v ZDA in Aziji so prejeli odlične kritike.

Comis vodi mojstrske tečaje na pomembnih akademijah in univerzah, kot so Šola za glasbo na Manhattnu, Univerza za glasbo Frédérica Chopina v Varšavi, Kraljevi konservatorij v Monsu, pariška École normale, Moskovski državni konservatorij P. I. Čajkovskega in Akademija za glasbo v Bukarešti. Nastopal je na prestižnih prizoriščih, kot so Državna diskoteka v Rimu, Gledališče Massima Bellinija v Catanii, Sala delle Erbe v Milanu, Dvorana Steinway v New Yorku, Simfonična dvorana v Osaki, Carnegie Hall v New Yorku in mnoga druga. Dejaven je tudi kot dirigent; nazadnje je dirigiral Rahmaninove Klavirske koncerte, Rapsodijo in Simfonijo št. 2 z Orkestrom Bellinijevega gledališča v Catanii in Moskvi.

Je zelo priznan učitelj – njegovi učenci so prejeli najvišje nagrade na najpomembnejših svetovnih klavirskih tekmovanjih, kot so Mednarodno klavirsko tekmovanje Busoni, Tekmovanje kraljice Elizabete v Bruslju, Mednarodno klavirsko tekmovanje Friderika Chopina v Varšavi, Mednarodno glasbeno tekmovanje Čajkovski v Moskvi idr.. Leta 2013 mu je Moskovski konservatorij podelil mednarodno nagrado Sergeja Rahmaninova, ki so jo za njim prejeli še Vladimir Aškenazi, Valerij Gergijev in Nikolaj Luganski.

Comis je poleg svoje pestre solistične in dirigentske kariere direktor in profesor na Državnem konservatoriju Vincenza Bellinija v Catanii.